Videre til indhold

Udvikling

Præklinisk forskning

I den prækliniske forskning undersøges potentielle lægemidlers virkning og sikkerhed.

Når der er fundet et eller flere molekyler, der kandiderer til at blive et lægemiddel, skal de dels testes i laboratoriet og dels på dyr, for at man kan finde ud af, om de er sikre nok til at blive testet på mennesker. Selvom der i dag er udviklet avancerede computermodeller til afprøve lægemidlerne, er det stadigvæk nødvendigt også at teste i levende dyr. Forsøg i dyr er underlagt en tæt regulering og kontrol af myndighederne, og der gøres meget for at sikre dyrenes velfærd. Det er især mus, rotter og hunde, der anvendes til dyreforsøgene.

Sikkerheden af det nye stof undersøges ved en række toksikologiske undersøgelser, hvor dosis og behandlingsvarighed fastlægges.

De toksikologiske undersøgelser har fem faser:
  • Akut og subakut toksicitet
    Stoffet undersøges i op til fire uger i tre-fire forskellige dyrearter, for at man kan fastlægge den største dosis, der kan tåles.
  • Subkronisk toksicitet
    Stoffet undersøges i op til tre måneder i to forskellige dyrearter, så man kan vurdere effekten ved længere tids behandling.
  • Kronisk
    Stoffet undersøges i en længere periode fra seks-tolv måneder i to forskellige dyrearter for, at man blandt andet kan afgøre, om stoffet har en kræftfremkaldende virkning.
  • Reproduktionstoksicitet
    Stoffets virkning på forplantning, fostret og dets udvikling samt efterfølgende afkom undersøges.
  • Mutagenicitet
    Stoffets virkning på arveanlæggene undersøges i såvel dyreforsøg (in vivo) som i laboratoriemodeller (in vitro).

I løbet af både opfindelses- og udviklingsfasen arbejdes der på formuleringen af lægemidlet. Formuleringen er den “form”, som lægemidlet ender med at være i. Det kan være en tablet, noget flydende, der skal sprøjtes ind, creme, der skal smøres på, pulver, der skal inhaleres osv.

Afhængigt af, hvor lægemidlet skal hen i kroppen, og hvilken type molekyler der arbejdes med, er der begrænsninger for, hvordan lægemidlet kan formuleres. Skal et lægemiddel eksempelvis passere mavesækken, skal det måske være en tablet, der tages oralt, og som overtrækkes med et stof, der ikke opløses i mavesyren.

På dette tidspunkt begynder forskerne også at undersøge, hvordan de får fremstillet tilstrækkeligt store mængder af lægemidlet til de kliniske forsøg. De teknikker, der anvendes, når forskerne fremstiller lægemidler til de indledende undersøgelser i laboratoriet, kan ikke bruges til produktion af store mængder. Hvis lægemidlet ender med at blive godkendt og komme ud til patienterne, skal produktionen op i en endnu større skala, og så er det igen nye teknikker, der skal tages i brug.

Når de prækliniske forsøg er færdige, er der i gennemsnit gået tre-seks år fra den allerførste forskning. Hvad der startede med at være i omegnen af 10.000 potentielle lægemiddelkandidater, er nu indsnævret til mellem ét og fem molekyler. De tilbageværende lægemiddelkandidater skal nu afprøves på mennesker i det, der kaldes kliniske forsøg

Kliniske forsøg

I den kliniske forskning kortlægges, hvordan mennesker påvirkes af det der potentielt bliver et nyt lægemiddel. Kun gennem de kliniske forsøg kan der opnås endelig dokumentation for de nye behandlingsmetoders effekt og sikkerhed. De kliniske forsøg består af i alt tre faser, hvoraf den tredje og sidste er den mest omfattende i tid og ressourcer. Det tager flere år at gennemføre disse forsøg.

Fra dyreforsøg til afprøvning i mennesker

Der findes ingen dyrearter, der påvirkes af lægemidler på nøjagtig samme måde som mennesker, og derfor kan selv de mest omhyggelige dyreforsøg ikke med sikkerhed forudsige potentielle lægemidlers virkning i mennesker. Det er en af hovedårsagerne til, at de kliniske forsøg er nødvendige. Kun gennem de kliniske forsøg opnås videnskabelig dokumentation for nye behandlingsmetoders effekt og sikkerhed.

I de kliniske forsøg undersøges blandt andet, hvordan et menneske optager og udskiller det undersøgte lægemiddel, og om forhold såsom anvendelse af andre lægemidler, alder, levevaner, køn eller race har nogen betydning for, hvordan lægemidlet virker. Endelig kan det undersøges, om det nye lægemiddel virker bedre eller har færre bivirkninger end eksisterende behandlinger.

I forsøgene sammenlignes med et virkningsløst stof kaldet placebo, hvis der ikke findes nogen behandling i forvejen, ellers sammenlignes med den eksisterende behandling. Undervejs i forsøget ved hverken patient eller læge, hvilken behandling den enkelte patient får. Først til sidst brydes en forseglet kode, og resultaterne af de to behandlinger kan sammenlignes.

Alle forsøg skal anmeldes til Lægemiddelstyrelsen, der foretager en faglig vurdering af det ønskede projekt, og forsøget skal ligeledes anmeldes til den Videnskabsetiske Komité i det lokalområde, den forsøgsansvarlige arbejder. Når begge instanser har godkendt projektet, kan forsøgene begynde. Der er mange krav til den kliniske forskning, og man skal minimum følge GCP-reglerne (Good Clinical Practice). GCP er en international etisk og videnskabelig kvalitetsstandard for lægemiddelforsøg, der sikrer en høj beskyttelse af forsøgspersonerne og valide forsøgsresultater.

De kliniske forsøg foregår typisk på sygehusafdelinger, men kan også gennemføres andre steder i sundhedsvæsenet fx hos den praktiserende læge. Al deltagelse i kliniske forsøg er frivillig, og man kan til enhver tid trække sig ud af forsøget uden særlig grund. Desuden skal der foreligge både skriftlig og mundtlig information om forsøgets indhold, hvoraf det skal fremgå, hvilke fordele og ulemper personen kan forvente.

De kliniske forsøg inddeles normalt i tre faser

Kun hvis fasen viser positive resultater går man videre til næste fase. Størstedelen kommer aldrig videre end fase 2:

Fase 1

Indledende test på en gruppe på 20-100 raske frivillige. Hovedformålet er at undersøge, hvordan stoffet tolereres hos mennesker. Hver enkelt forsøgsperson overvåges nøje i hele undersøgelsesperioden. Kun 10 % af de lægemidler, der starter i et fase 1 forsøg bliver til et godkendt

Fase 2

Stoffets terapeutiske virkning og bivirkninger (utilsigtede hændelser) vurderes i en gruppe patienter på 50-500 personer. Forskerne får i denne fase information om den terapeutiske virkning af stoffet ved den aktuelle sygdom. Derudover belyses sammenhængen mellem dosis og virkning. Kun 30 % af de lægemidler, der når fase 2 forsøg kommer videre til fase 3.

Fase 3

I fase 3 dokumenteres den valgte dosis. Ofte medvirker et større antal patienter på op til 10.000 i disse forsøg. Det gør, at man kan registrere og undersøge de knapt så hyppige bivirkninger. Under forsøget indsamles også information til udarbejdelse af indlægsseddel og instruktioner til korrekt anvendelse. Fase 3 er det mest omkostningstunge og langvarige af de forskellige forsøg. . Oftest foretages forsøgene på samme tid i forskellige lande for at afprøve lægemidlet på en stor forskelligartet gruppe af patienter og under påvirkning af forskellige eksterne omgivelser. Ca. 60 % af de forsøg, der gennemfører fase 3 kommer videre til en egentlig ansøgning om godkendelse af lægemidlet.

Når lægemidlet er lanceret følger ofte Fase 4 forsøg. 

Hvad er placebo og referencestoffer?

Placebo og referencestoffer er ofte anvendte midler i kliniske forsøg. Når vi omtaler placebo her på siden menes der et stof eller en behandling helt uden virkning, hvor den effekt patienten eventuelt måtte opleve alene er psykisk betinget fordi patienten tror de får behandling og derfor kan opleve en placeboeffekt. Læs mere om placebo i magasinet med.

Referencestof er et allerede kendt stof eller lægemiddel, der bruges til sammenligning med det nye lægemiddel, for at vurdere effekt og eventuelle bivirkninger ifht. eksisterende behandlinger.

Godkendelse

Når de tre kliniske faser er gennemført, samler lægemiddelvirksomheden de mange data sammen og analyserer lægemidlet på kryds og tværs. Hvis analysen viser, at forsøgslægemidlet er effektivt og sikkert, igangsættes udformningen af en ansøgning om tilladelse til at producere og markedsføre lægemidlet. Ansøgningen ledsages af en omfattende mængde dokumentation, som myndighederne omhyggeligt gennemgår, før en eventuel godkendelse udstedes. Myndighederne vurderer flere forskellige forhold, herunder lægemidlets kvalitet, sikkerheden ved brug af lægemidlet og lægemidlets virkning.

Dokumentation, dokumentation og mere dokumentation

I EU er der indført en fælles EU-godkendelse af alle lægemidler, hvilket gør, at alle ansøgninger om tilladelse til markedsføring af nye lægemidler sendes til ”European Medicines Agency” (EMA). De ansøgte lægemidler skal således leve op til de standardiserede EU krav om kvalitet, sikkerhed, og effekt.

Oftest sender danske lægemiddelvirksomheder ansøgningen til EU’s centrale godkendelsesinstans EMA (The European Medicines Agency). En godkendelse herfra gælder i alle EU-lande. Hvis lægemiddelvirksomheden også ønsker lægemidlet markedsført i andre lande uden for EU, eksempelvis USA, kræver det en ansøgning specielt til de amerikanske myndigheder.

Alle data bliver gennemgået omhyggeligt, før man kan afgøre, om lægemidlet kan godkendes. Der er flere ting, der skal vurderes, før lægemidlet kan godkendes:

  1. Lægemidlets kvalitet – vurdering af dets renhed, ensartethed, holdbarhed osv.
  2. Sikkerheden ved brug af lægemidlet – herunder risikoen for bivirkninger.
  3. Lægemidlets virkning – den forebyggende eller helbredende effekt.

En vigtig del af godkendelsesprocessen består i en vurdering af risici og fordele, hvor risikoen for bivirkninger vejes op imod lægemidlets virkning. Jo mere alvorlig den sygdommen er, desto flere og mere alvorlige bivirkninger kan accepteres ved det lægemiddel, der skal behandle sygdommen.

Myndighedernes kontrol og krav om dokumentation er over de seneste 25 år blevet skærpet væsentligt. Strengere krav betyder, at der kræves en stadig større mængde data, som dokumenterer kvaliteten, sikkerheden og virkningen af lægemidlet. Eksempelvis kræves der i dag, at lægemiddelvirksomheden gennemfører forsøg med et nyt lægemiddel i flere delpopulationer af patienter. De skærpede krav forbedrer sikkerheden omkring nye lægemidler, men kræver samtidig
mere tid og større investeringer for hvert nyt lægemiddel.